--制药巨头辉瑞（Pfizer）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理tafamidis治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）的新药申请（NDA）。基于2种类型的tafamidis（葡甲胺盐和游离酸），辉瑞提交了2份NDA。值得一提的是，tafamidis是唯一一种完成评估治疗ATTR-CM安全性和疗效III期研究的药物，ATTR-CM是一种罕见的、致命性的、诊断不足的疾病。如果获批，tafamidis将成为全球首个治疗ATTR-CM的药物。FDA已授予葡甲胺盐类型的tafamidis（20mg胶囊）优先审查资格，其处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年7月。游离酸类型的tafamidis（61mg胶囊）将接受标准审查，PDUFA目标日期为2019年11月。游离酸类型的tafamidis与80mg剂量的葡甲胺盐类型tafamidis（即4粒胶囊）具有生物等效性，游离酸类型的tafamidis的开发，目的是方便患者每日口服一粒胶囊。

　　tafamidis2份NDA的提交，是基于关键性III期临床研究ATTR-ACT的数据。这是一项国际性、多中心、双盲、安慰剂对照、随机、3组研究，共入组了441例患者，包括变异型或遗传型ATTR-CM患者，以及野生型ATTR-CM患者（指不是遗传的，而是可能随年龄增长而发生的）。初步分析结果显示，在30个月治疗期间，与安慰剂相比，tafamidis显著降低了野生型和遗传型ATTR-CM患者的全因死亡和心血管相关住院率（p=0.0006）。2018年美国心衰学会（HFSA）年度科学会议上公布的一项新的灵敏度分析也表明，与安慰剂相比，tafamidis在30个月治疗期间显著降低了全因死亡率和全因住院率（p=0.0088）。此外，与安慰剂相比，tafamidis降低了所有亚组（野生型，遗传型，NYHA-I、-II、-III功能分级）的全因死亡风险：野生型亚组（HR=0.71，95%CI:0.474-1.052）和遗传型亚组（HR=0.69，95%CI:0.408-1.167）中死亡风险分别降低29%和31%。横跨野生型和遗传型亚组，在治疗30个月期间，与安慰剂相比，tafamidis使6分钟步行试验（6MWT）评价的患者活动能力和堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评价的患者生活质量各个方面的降低表现出一致的减少。研究中，tafamidis的耐受性良好，并与安慰剂具有可比的安全性。辉瑞全球产品开发罕见病高级副总裁兼首席开发官BrendaCooperstone表示，"ATTR-ACT研究的数据支持了tafamidis作为野生型和遗传型ATTR-CM患者的潜在治疗选择。我们期待着与FDA密切合作，将这款药物尽快带给患者。"

　　tafamidis分子结构（来自维基百科）

　　ATTR-CM是一种罕见的、致命的、严重诊断不足（underdiagnosed）的疾病，与渐进性心力衰竭相关。患者确诊后的平均寿命仅为3-5年。该病的患病率目前未知；然而，据估计，只有不到1%的患者得到确诊。目前，尚未有专门治疗这种疾病的药物获批上市。ATTR-CM是由名为转甲状腺素蛋白（TTR）的转运蛋白不稳定而引起的，该转运蛋白由4个相同的亚单元（四聚体）组成。在ATTR-CM中，不稳定的四聚体解离时发生心力衰竭，导致错误折叠的蛋白质聚集成淀粉样纤维并主要沉积在心脏中。tafamidis是一种口服小分子药物，可稳定TTR。在美国和欧盟，tafamidis于2011年被授予治疗ATTR-CM的孤儿药资格。在2017年，FDA还授予了tafamidis快速通道地位；2018年3月，日本卫生劳动福利部（MHLW）授予tafamidisSAKIGAKE资格；2018年5月，FDA授予了tafamidis突破性药物资格。MHLW的SAKIGAKE计划旨在通过为开发孤儿药的公司提供有吸引力的财政激励措施，将更多的新药推向市场，用于治疗此前无药可治的疾病。